第四种癌症免疫疗法NKT细胞目标治疗

AlphaGalactosylceramide 使用受刺激的自树突状细胞的NKT细胞目标治疗RIKNKT ®的说明

该疗法由日本药事法律协会再生医学委员会根据「关于再生医学等安全性的保障法律成 25年法律85号」和「厚生劳动省令140号」规定的审查工作经过审议得到批准、并向厚生劳动大臣提交了提供计划。
再生医学等名称：Alpha Galactosylceramide 使用受刺激的自体树突状细胞的NKT细胞目标治疗RIKNKT ®
提供再生医学的医疗机构：Solaria Clinic 东京
设施管理者：古贺祥嗣
实施责任者以及进行再生医学等的医生：古贺祥嗣

1. NKT细胞目标治疗的内容

1) 什么是免疫细胞疗法？
目前癌症的标准治疗方法有手术、抗癌药物和放射治疗三种类型。 然而、即使使用这些标准治疗、如果由于副作用和体力等问题而无法治疗、或者如果转移或复发、治疗也会更加困难。 因此、将抗癌免疫细胞应用于癌症治疗的尝试从30多年前开始、随着免疫学的快速发展、世界各地开展了新的癌症免疫疗法的临床试验。

2) 免疫细胞疗法的种类
癌症免疫疗法中、包括激活的αβ或γδT淋巴细胞、癌症肽疫苗、树突状细胞疫苗、NK（Natural Killer）细胞、NKT（Natural Killer Tea）细胞以外、还有使用转基因免疫细胞的方法。 其中已经有获得批准的、还有正在研究中、临床试验中、甚至正在私立医疗机构作为自费医疗进行中的疗法。

3) 什么是NKT细胞目标治疗（RIKNKT®）？
保护身体的免疫力有『先天免疫力』和『后天免疫力』这两种。『先天免疫』负责感知各种抗原（入侵的病原体和自身的细胞异常）并消除它们的初始防御、而『获得性免疫』是一种专门区分抗原并记忆它们的机制、以有效和强烈地消除已经储存的特定抗原。免疫活性细胞、前者主要是NK细胞、后者是T细胞。 为了使免疫有效发挥作用、两者之间的合作是必不可少的。 NKT细胞具有NK细胞和T细胞的特征、因此得名。 在NKT细胞目标治疗（RIKNKT®）中、收集患者血液中的『单核细胞』、将它们分化为树突状细胞、并激活树突状细胞。NKT细胞由『GMP标准的α半乳糖神经酰胺』激活、并在这些树突状细胞返回体内时激活NKT细胞。NKT细胞本身具有破坏癌细胞的能力、另外激活的NKT细胞能激活NK细胞和T细胞、并对癌细胞产生强烈的免疫损伤作用。这个方法正在理化学研究所和千叶大学进行研究和临床试验。此外、我们诊所使用的『GMP标准的α半乳糖神经酰胺』是按照高安全标准生产的（理研免疫再生医学株式会社发明了合成方法、根据与合同制造公司签订的独家供应合同、除公司外没有其他供应商）。

※什么是GMP标准：是关于药品以及医药部外品生产管理和质量管理标准条例的法令。规定了生产药品的人必须遵守的内容。这个代表「药品以及医药部外的生产管理和质量管理标准」被简称为「GMP（Good Manufacturing Practice）」。

参考：理化学研究所　综合生命医科学研究中心

4) 适用疾病
恶性肿瘤以及需要根据医生的判断改善免疫功能的人
5) 适用性标准
① 性别：不论
② 年龄：16岁以上
③ ECOG性能状态：必须在0~3范围内
④ 同意：
i. 必须从「『使用α-半乳糖神经酰胺刺激的自动树突状细胞的NKT细胞靶向治疗（RIKNKT®）』的说明以及同意书」中记载的内容中获得同意
ii. 同意「研究使用请求书以及同意书」中描述的内容
⑤排除对象・疾病等：根据病史、体检、检查等进行判断。
i. T淋巴细胞型或NK细胞型恶性淋巴瘤、白血病患者之中、
那些不同意接受同治治疗的人
ii. 患有严重自身免疫性疾病（如牛皮癣）并被医生判断适用除外的人
iii. 活动性支气管哮喘
iv. 细菌感染（发烧等症状、由白细胞增多诊断）
v. 有骨髓移植、器官移植经历的人
vi. 怀孕或可能怀孕的女性以及哺乳期女性
vii. HIV、HTLV-1等病毒感染、有怀疑感染梅毒感染或梅毒的人
viii. 严重心脏疾病、肺疾病、肝疾病、传染病等并发症。以及医生综合考虑肝功能、肾功能和营养不良而判断不适宜的疾病和病理。
作为不适当的具体的数值请参考以下数据。
白细胞数 10，000/uL 以上
血红蛋白9.0g/dL未满
血小板数 100，000/mL未满
血压：收缩压为 200 mmHg 以上或 80 mmHg 以下
SpO2（room air） 94%未满
6) 从采血到细胞投与的手顺
① 首先进行问诊、体检和传染病的检查。传染病等的检查结果将仅传达给患者本人以及患者指定的人。 如果艾滋病病毒、成人T细胞白血病病毒或梅毒检查呈阳性、因为感染可能会恶化、为了优先考虑治疗感染将无法接受NKT细胞目标治疗。

 
检查内容

初步检查是接受细胞治疗所需的事前检查。初次检查后3个月的检查、是为了对应病毒感染后不能立即检测到病毒的「窗口」期的检查、如果可能请在3个月后也进行检查。 此外、在输血后认为临床必要时才会进行适当的检查。

② ①的结果、如果判断可以治疗、则进行成分采血（单采术）的收集方法、以从血液中收集大量的单核细胞。由于作为树突状细胞来源的单核细胞占白细胞的不到10%、因此需要单采法。这是使用专用于单采术的医疗设备完成的、并以体外循环约4000mL的血容量为标准收集单核细胞、采血时间通常为2~3小时。具体来说、将针插入手臂或腹股沟的静脉中、并将其连接到机器以分拣出单核细胞并将其他血液返回血管。 在极少数情况下、如果医生检查患者血管的状况并判断无法从静脉中收集成分血液、则会从动脉中收集成分血液。
③ 从血液中收集的单核细胞被分化为树突状细胞后、用『符合GMP标准的α半乳糖神经酰胺』来刺激、作为原则整个过程花8天来培养。 细胞培养交由BioAxel株式会社京都大学桂Venture Plaza细胞培养加工设施来进行。
④ 培养完成后、用『GMP标准的α半乳糖神经酰胺』刺激的树突状细胞在BioAxel株式会社的京都大学桂Venture Plaza细胞培养加工设施中冷冻保存着。
⑤ 为了确认冷冻保存的树突状细胞的安全性、需要进行为期一周的感染试验（无菌试验等）。
⑥ 在⑤中确认安全性后、对用冷冻保存的『符合GMP的α-半乳糖神经酰胺』刺激的树突状细胞进行调整、原则上每2周给药4次。但经医师认为适当并经患者同意的、不在此限。给药方式为约50mL生理盐水混合静脉注射来进行。

7) 确保投与细胞的安全性
树突状细胞的培养是在BioAccel 京都大学桂Venture Plaza细胞培养加工设施的先进技术管理下进行的。但是、在投药前反复确认培养的细胞是否被细菌污染是极其重要的。为了保证细胞投药的安全性、培养的细胞（用『GMP标准的α-半乳糖神经酰胺』刺激的树突状细胞）在投药前要进行无菌检测、是否被支原体污染的检测、内毒素检测等、确保安全性。

8) 当培养的树突状细胞数量未达到标准值时
树突状细胞是在先进技术控制下的洁净室中培养的。由于树突状细胞的分离、回收和调整取决于所采集血液的状况、因此获得的树突状细胞的性质和数量并不稳定。如果不能充分确保树突状细胞或无法通过测试、则无法按照行程进行治疗。

9) 血液和培养细胞的样本提供和保存
用于治疗的血液和培养细胞为了以防万一发生传染病时、作为参考样本必须使用一部分保存一定时间为义务。从患者提供一部分血液和培养细胞。保管的样本量仅占治疗所需量的一小部分（约 1 mL）、不会影响治疗。

提供的样本将在BioAccel株式会社京都大学桂Venture Plaza细胞培养加工设施保存・管理一年、用于调查治疗期间或治疗后发生的任何疾病等原因。为了调查疾病原因的保管是在冷冻的状态保存着。如果不使用的话、从储存开始到一年后以适当方式废弃。提供的样本将仅用于公开目的、不会用于治疗他人。

2. 预期的效果以及副作用
   1) 关于效果
   NKT细胞目标治疗的临床试验已经在大学等研究机构进行、结果表明对晚期肺癌和头颈癌具有足够的疗效。但请注意、治疗效果可能因人而异、具体取决于患者的病情、病理、血液状况等。在本诊所、我们希望得到患者目前正在接受治疗（受诊中）的医院的配合、并收集和验证确定效果所需的测试数据。为了今后也能持续提供可靠的治疗、我们将为每位患者提供最佳的给药方法。NKT细胞目标治疗理论上是一种可以适用于所有癌症患者的治疗方法、但并不是所有的癌症患者都能确保给药效果得到验证的治疗方法。
   作为参考、我们提供了 NKT 细胞目标治疗肺癌和头颈癌的结果、这些是由医师主导的临床试验结果。

2) 关于治疗的副作用
使用『 GMP标准 的 α-半乳糖神经酰胺』刺激的树突状细胞后、可能会出现轻度发烧和不适、但大多数情况下都是发烧低于 38°C并在 2 天内消退的轻微症状。在极少数情况下、也可能出现过敏反应的症状。我们会对患者进行仔细观察、如果出现此类副作用、我们会迅速对策处理。

3) 与血浆分离术相关的副作用
从手臂、腹股沟等部位血管的血液在体外循环、对血管的穿刺应彻底消毒并由熟练的医生进行。皮下出血很少见。此外、由于采血时的紧张、可能会出现头晕、恶心、甚至血压下降的情况、但可以通过在观察症状的同时调整采血速度来抑制这些症状。
单采术中为了防止血液凝固会使用抗凝剂、但其中所含的柠檬酸可能会降低血液中的钙浓度。因此、初期症状可能会出现嘴唇和手指麻痹、随着病情的恶化、可能会出现恶心、呕吐和手指肌肉僵硬。如果有发现初期症状、可以通过减慢采血・回血速度或服用纠正钙浓度的药物来改善症状。
偶尔会出现血小板减少的症状但很快就会恢复、所以不需要血小板输注。

3. 有无其他治疗方法、内容、其他治疗方法的效果和副作用的比较
   1) 其他的治疗法
   有手术、抗癌药物治疗、放疗这三种标准的癌症治疗方法。最近还有新的抗体治疗方法。这些治疗方法都是已被确定为有效治疗癌症的治疗方法。如果正在接受或打算接受这些治疗、尽可能将根据治疗方案决定最佳的『GMP 的 α-半乳糖神经酰胺刺激』的树突状细胞的给药时间和给药间隔。
4. 与其他治疗法效果的比较
   手术、放射治疗、化学治疗、至今为止的标准治疗方法在日本和海外经过了多年的临床研究和临床应用、其缩小肿瘤尺寸和延长寿命的有效性经过科学和医学依据已经得到证实。
   RIKEN免疫再生医学株式会社开发的NKT细胞目标疗法（RIKNKT®）、是目前根据厚生劳动省制定的《再生医学安全确保法》（再生医学安全确保法）（2013年第85号法律）法律规定提供的。
5. 与其他治疗法的副作用的比较
   已明确了标准治疗副作用的内容、程度和频率。厌食、腹泻、脱发、皮肤病、周围神经病变、骨髓抑制等、其范围分为从非常轻微到严重的。
6. 治疗提供结束后的追踪调查
   根据《确保再生医学安全法》（2013年第85号法）的规定、治疗完成后的症状情况过程和疾病发生情况、在一定时期内需要进行跟踪调查。为了追踪治疗后有无副作用以及效果、我们诊所会在完成NKT细胞目标治疗（RIKNKT®）后5年间、从提供的联系方式发送一份随访调查表请提供合作。
7. 可以任意选择拒绝
   即使同意这种治疗的情况、无论是在开始治疗之前或之后、还是在采集血液进行培养之前或之后、也可以随时撤回同意并停止治疗。并不会以此为由而在后续治疗中受到不利。但是、对于细胞培养开始后的撤回、将按照规定收取细胞培养的费用。
8. 个人信息的保护
   本院将根据个人信息处理规定保护个人信息。未经患者同意、不会向他人提供或透露与隐私相关的信息、例如可以识别患者身份的信息。
   姓名等个人信息将由 BioAccel Corporation 京都大学桂Venture Plaza细胞培养处理设施与「GMP标准的 α-半乳糖神经酰胺」的提供下、和管理治疗过程的理研免疫再生医学株式会社共享信息、将细胞培养・保存处理等细胞进行严格管理。
9. 关于实施成本
   初诊料：30,000日元（不含税）
   传染病等检测费（仅限首次就诊）：30,000日元（不含税）
   医疗费：3,145,000日元（不含税）
   ＊无论同意撤回或任何其他原因、细胞培养开始后、将需要支付所花费的培养费用。
10. 健康损害赔偿
    如果患者在采血或治疗过程中出现健康危害、根据严重程度可以在诊所治疗的话就会采取适当的治疗、如果处理困难我们会介绍到可以入院治疗的医院。如果因过失被认定为健康伤害需要赔偿、将通过医生・医疗机构责任保险进行赔偿。
11. 专利权、著作权、财产权和经济利益的归属
    作为治疗的结果、可能会有与治疗相关的专利权和经济利益、但这些因为是从提供的样本全体所得的、所以并不是患者个人能获得专利权、版权、财产权或经济利益。
12. 询问的自由
    如果对该治疗的提供、储存、研究等有任何疑问或投诉、请联系 Solaria Clinic 的医生（上午 11:00 至下午 6:00：周日休息）。
13. 关于再生医疗认定委员会
    Solaria Clinic 东京提供的使用α-半乳糖神经酰胺刺激的自体树突状细胞的 NKT 细胞目标治疗 (RIKNKT®) 已获得日本药事和法律事务学会再生医学委员会的审查。

日本药事学会再生医疗委员会（认证号码：NB3140007）
联系地址：东京都中央区银座8-18-11 OGURA大厦6楼
电话号码：03-6264-3883　　Mail：info@japal.org
责任者　医师　古贺祥嗣
电话号码：03-6665-6377　FAX: 03-6665-6378